臨床個案
個案是一位38歲的孕婦，第二次懷孕，孕婦本身沒有任何的疾病，也沒有家族的遺傳病史，沒有常規的使用藥物，第一個小孩已四歲，是一位健康的小女孩。這次懷孕10週時，做常規超音波時發現胎兒全身性水腫(hydrops fetalis)，轉診來到我們門診作諮詢。我們向個案及先生解釋胎兒水腫的原因有很多，除了染色體異常是可能的原因外，包括先天性的感染(弓漿蟲感染toxoplasma, 德國麻疹感染rubella, 巨細胞病毒感染CMV, 泡疹病毒感染HSV, pavovirus B19, 梅毒syphilis…)或是地中海型貧血等，很多原因都可能導致胎兒水腫，在案主跟先生都了解的情況下，安排做絨毛採樣檢查，染色體結果為46, XY，沒有看到任何異常，血液的檢驗報告也排除上述常見的感染，個案與先生決定繼續追縱。
19週時高層次超音波發現胎兒的四肢長骨皆明顯的短小約5週左右，僅14週的長度，且有發現多處異常，包括頭部呈現獨特的四角型狀(cloverleaf skull)、膜部心室中隔缺損(peri-membranous VSD)、前額部較突出且寬大(prominent forehead)、胸廓窄小(narrow chest)等表現，與致死性侏儒第二型(thanatophoric dysplasia type II)的臨床表現吻合，預後極差。由於致死性畸胎的預後極差，幾乎都會胎死腹中，即使足月產出後也只能短暫存活。在解釋超音波的發現及預後之後，案主與先生決定中止妊娠，於是在懷孕20週時入院引產，等中止妊娠後再安排FGFR3基因的序列分析。引產後我們取胎兒的臍帶作FGFR3基因的序列分析，好發突變的點位包括：exon7、exon9、exon10、exon13、exon15、exon16和exon19，結果顯示胎兒具有FGFR3基因突變點位【c.1948, A>G, AAG>GAG, Lys>Glu】，符合臨床上致死性侏儒第二型Thanatophoric dysplasia type II之診斷。
超音波照片：
A. 胎兒11週，掃瞄所見全身性皮下水腫(hydrops fetalis)
B. 胎兒19週，所見頭部因骨縫提早癒合形成獨特的形狀(cloverleaf skull)
C. 胎兒19週，看到清楚的膜部心室中隔缺損(peri-membranous VSD)
D. 胎兒19週，前臂長骨明顯的比週數短(shortened long bones)
E. 胎兒19週，股骨長僅約14週的長度(shortened long bones)
F. 胎兒19週，側臉輪廓可見前額部較突出且寬大(prominent forehead)
胎兒照片：
(右上)胸廓明顯的窄小 (右下) 耳廓低下(low set ear)
基因定序分析結果
High Resolution Melting Analysis c.1948 A>G
討論：
致死性侏儒(thanatophoric dysplasia, TD)、軟骨成長不全症(achondrogenesis)與成骨不全症第二型(osteogenesis imperfecta type II)是幾種常見的致死性新生兒侏儒症，致死性畸胎發生率約1/60,000，其特徵為四肢短小、胸廓窄小、巨頭及腦部發育異常等，主要是位在染色體4p16.3的纖維母細胞成長因子受體基因(FGFR3)產生突變所導致。1992年Norman等人利用股骨彎曲度及頭骨的特徵把致死性畸胎區分為兩型；第一型致死性畸胎最常見的突變點位(hot spot)是位於FGFR3上c.742(C>T, Arg>Cys)，可見的主要特徵為弓狀長骨(curved long bones)，彎曲但不斷裂，1987年日本學者Tonoki曾用電話聽筒狀(shaped like telephone receiver)來描述此一特徵，除此之外，脊椎骨也會變的較平，沒有突起(platyspondyly)；第二型致死性畸胎的突變點位幾乎都是在FGFR3上c.1948 (A>G, AAG>GAG, Lys>Glu)，最主要的特徵可以看到特殊的頭骨形狀(cloverleaf skull or kleeblattschädel)。
致死性畸胎常還沒出生就胎死腹中，或出生後幾小時內就因呼吸衰竭而死亡，目前沒有任何的治療方式。產前往往我們可以透過超音波來測量胎兒長骨的長度，經由一系列的追縱，若發現明顯的生長遲緩(比週數該有的長度短四週或以上)，就需將骨骼發育異常的疾病，如軟骨發育不全症(achondroplasia, FGFR3 gene mutation)、成骨不全症(osteogenesis imperfecta, COL1A1 gene or COL1A2 gene mutation)、致死性侏儒(thanatophoric dysplasia, FGFR3 gene mutation)、及軟骨成長不全症(achondrogenesis, DTDST gene or COL2A1 gene mutation) 列入鑑別診斷。除非有看到上述的特殊表徵，否則幾乎不可能將這類疾病在產前做出鑑別診斷。這類疾病遺傳諮詢的重點往往不是產前確定診斷，因為不知道什麼基因突變，一個一個找就像大海撈針一樣，所需的花費高、時間長，產前並不允許我們有時間這麼做；遺傳諮詢重點應該讓病患充份了解他們可能面對的疾病、選擇保留胎兒可能遇到的問題以及出生後所需的檢驗治療、或選擇中止妊娠的引產方式，在非引導式(non-directive)的情形下，讓病人與家屬自己做出決定。很多時候我們在產前沒有辦法給家屬一個完整的答案，就像這個案例一樣，但如果產後透過基因診斷的方式能夠幫病人找出病因，就可以解答疾病的再發率(recurrence rate)，這就是基因診斷與遺傳諮詢的真正價值。
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