2012年7月20日 星期五

遺傳疾病專區 軟骨發育不全症

(本專區僅供遺傳諮詢專用,切勿自行用於疾病診斷,轉載請註明出處)

臨床個案

      一位25歲的孕婦,先生是軟骨發育不全(achondroplasia)的確診患者(FGFR3, c.1138 G>A, GGG>AGG, Gly>Arg),身高僅128公分,兩人結婚後的第一胎因是軟骨發育不全,第16週時於外院終止妊娠,這次來到我們門診做遺傳諮詢時為懷孕約12週,頭臀徑長約5.9公分。孕婦本身沒有任何的疾病,也沒有常規的使用藥物。
      我們向孕婦及先生解釋軟骨發育不全是一種體染色體顯性(autosomal dominant, AD)的疾病,且先生已經經由基因診斷確定突變點的位置(FGFR3, c.1138 G>A, GGG>AGG, Gly>Arg),肚子裡的胎兒有50%的機會遺傳到父親是軟骨發育不全,另有50%的機會可能是正常,在這個週數唯有透過基因診斷才有可能知道,經過詳細的遺傳諮詢後,夫妻同意接受絨毛膜穿刺採樣(CVS),進行染色體及FGFR3 gene的分析,一星期後證實胎兒的染色體為46, XX,利用PCR的方式以DNA片段突變分析儀和序列分析儀進行FGFR3基因 exon10之序列分析,檢驗結果顯示,絨毛具有FGFR3基因突變點位【c.1138 G>A, GGG>AGG, Gly>Arg】,符合臨床上軟骨發育不全症之診斷。與夫妻雙方詳細的遺傳諮詢後,他們不想讓小孩跟自己一樣,決定中止妊娠,於是在懷孕14週時入院引產。

FGFR3基因檢測結果

DHPLC
 
圖為胎兒de novo出現FGFR3 gene mutation確診achondroplasia


基因定序結果
討論:
      案主的先生因為已經確診是軟骨發育不全(achondroplasia),讓整個遺傳諮詢變的簡單許多,軟骨發育不全是一種體染色體顯性遺傳疾病(autosomal dominant),是侏儒症中最常見的一種,盛行率(prevalence rate)約1/15,000 - 1/70,000。99%以上軟骨發育不全(achondroplasia)患者的發病原因,是第四對染色體的其中一條,位於4p16.3上的 fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3)基因發生點突變(point mutation)所造成;軟骨發育不全症與成骨不全症(osteogenesis imperfecta, OI)雖然都是基因發生點突變,前者絕大多數的突變都發生在同一個核苷酸(c.1138)點位上(G>A, 98%; G>C, 1%),我們稱之為常見的突變點(hot spot) ;至於後者由於沒有好發的突變點,因此必須將成骨不全症的致病基基因(COL1A1和COL1A2)整個定序,且基因龐大所以時程較久,產前較少能有確切的診斷。案主的先生就是FGFR3 gene上第1138個核苷酸由G突變成A,使得codon 380由glycine轉成argnine而發生缺陷,兩條都發生突變的胚胎(homozygous)是沒有辦法存活的。

      骨骼的生長是由兩端的軟骨生長區向中間形成硬骨,而軟骨發育不全就是軟骨轉為硬骨的過程受阻,導致患者手腳看起來特別的短(shortening of the extremities),頭特別的大(megalencephaly),額頭特別的平(frontal bossing),平均身高在男性約131公分,女性於123公分,絕大多數的患者智商是不受影響的。但80~90%的軟骨發育不全患者是由正常的父母所生下的(sporadic mutation),因為是de novo點突變所致;研究顯示較常是來自於父親的那一股產生自發性點突變,與父親年紀有顯著的相關。針對軟骨發育不全的患者目前仍無有效的治療可以提高患者的身高,長骨延長術(limb lengthening)大約可增加十公分左右的高度,但方法傷害性頗大,目前仍有相當大的爭議。

      對軟骨發育不全症患者而言,若要生兒育女接受遺傳諮詢是必要的,如果夫妻雙方都是軟骨發育不全的同型患者,就只有1/4的機會懷正常的胎兒,1/2跟父母一樣是軟骨發育不權症的患者,1/4的機會無法存活;除了每次懷孕可以經由絨毛膜採樣或羊膜穿刺來得知FGFR-3的基因型,也可以利用胚胎著床前遺傳基因檢查(Pre-implantation Genetic Diagnosis, PGD)等方式,達到提高懷正常染色體胎兒的比率,並且在懷孕十週之後仍建議做絨毛膜採樣來確認;對於任何正常的父母而言,也都有生下軟骨發育不全的胎兒的機會,但我們不可能對所有的孕婦都做FGFR-3的基因檢測,所以我們建議按照時間找婦產科專科醫師規則產檢,並於適當時機安排超音波檢查,測量長骨的長度,才能及早發現、及早諮詢。

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禾馨婦產科   官方網站: www.mfmclinic.com.tw
慧智臨床基因醫學實驗室 官方網站: www.dna.org.tw

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