2012年7月20日 星期五

遺傳疾病專區 致死性侏儒症

(本專區僅供遺傳諮詢專用,切勿自行用於疾病診斷,轉載請註明出處)

臨床個案
      個案是一位38歲的孕婦,第二次懷孕,孕婦本身沒有任何的疾病,也沒有家族的遺傳病史,沒有常規的使用藥物,第一個小孩已四歲,是一位健康的小女孩。這次懷孕10週時,做常規超音波時發現胎兒全身性水腫(hydrops fetalis),轉診來到我們門診作諮詢。我們向個案及先生解釋胎兒水腫的原因有很多,除了染色體異常是可能的原因外,包括先天性的感染(弓漿蟲感染toxoplasma, 德國麻疹感染rubella, 巨細胞病毒感染CMV, 泡疹病毒感染HSV, pavovirus B19, 梅毒syphilis…)或是地中海型貧血等,很多原因都可能導致胎兒水腫,在案主跟先生都了解的情況下,安排做絨毛採樣檢查,染色體結果為46, XY,沒有看到任何異常,血液的檢驗報告也排除上述常見的感染,個案與先生決定繼續追縱。
      19週時高層次超音波發現胎兒的四肢長骨皆明顯的短小約5週左右,僅14週的長度,且有發現多處異常,包括頭部呈現獨特的四角型狀(cloverleaf skull)、膜部心室中隔缺損(peri-membranous VSD)、前額部較突出且寬大(prominent forehead)、胸廓窄小(narrow chest)等表現,與致死性侏儒第二型(thanatophoric dysplasia type II)的臨床表現吻合,預後極差。由於致死性畸胎的預後極差,幾乎都會胎死腹中,即使足月產出後也只能短暫存活。在解釋超音波的發現及預後之後,案主與先生決定中止妊娠,於是在懷孕20週時入院引產,等中止妊娠後再安排FGFR3基因的序列分析。引產後我們取胎兒的臍帶作FGFR3基因的序列分析,好發突變的點位包括:exon7、exon9、exon10、exon13、exon15、exon16和exon19,結果顯示胎兒具有FGFR3基因突變點位【c.1948, A>G, AAG>GAG, Lys>Glu】,符合臨床上致死性侏儒第二型Thanatophoric dysplasia type II之診斷。

超音波照片:
                   A. 胎兒11週,掃瞄所見全身性皮下水腫(hydrops fetalis)
                   B. 胎兒19週,所見頭部因骨縫提早癒合形成獨特的形狀(cloverleaf skull)
                   C. 胎兒19週,看到清楚的膜部心室中隔缺損(peri-membranous VSD)
                   D. 胎兒19週,前臂長骨明顯的比週數短(shortened long bones)
                   E. 胎兒19週,股骨長僅約14週的長度(shortened long bones)
                   F. 胎兒19週,側臉輪廓可見前額部較突出且寬大(prominent forehead)

胎兒照片:

                           (左圖)肉眼就可見胎兒的四肢明顯的短小
                           (右上)胸廓明顯的窄小 (右下) 耳廓低下(low set ear)

基因定序分析結果

High Resolution Melting Analysis c.1948 A>G


討論:
       致死性侏儒(thanatophoric dysplasia, TD)、軟骨成長不全症(achondrogenesis)與成骨不全症第二型(osteogenesis imperfecta type II)是幾種常見的致死性新生兒侏儒症,致死性畸胎發生率約1/60,000,其特徵為四肢短小、胸廓窄小、巨頭及腦部發育異常等,主要是位在染色體4p16.3的纖維母細胞成長因子受體基因(FGFR3)產生突變所導致。1992年Norman等人利用股骨彎曲度及頭骨的特徵把致死性畸胎區分為兩型;第一型致死性畸胎最常見的突變點位(hot spot)是位於FGFR3上c.742(C>T, Arg>Cys),可見的主要特徵為弓狀長骨(curved long bones),彎曲但不斷裂,1987年日本學者Tonoki曾用電話聽筒狀(shaped like telephone receiver)來描述此一特徵,除此之外,脊椎骨也會變的較平,沒有突起(platyspondyly);第二型致死性畸胎的突變點位幾乎都是在FGFR3上c.1948 (A>G, AAG>GAG, Lys>Glu),最主要的特徵可以看到特殊的頭骨形狀(cloverleaf skull or kleeblattschädel)。
      致死性畸胎常還沒出生就胎死腹中,或出生後幾小時內就因呼吸衰竭而死亡,目前沒有任何的治療方式。產前往往我們可以透過超音波來測量胎兒長骨的長度,經由一系列的追縱,若發現明顯的生長遲緩(比週數該有的長度短四週或以上),就需將骨骼發育異常的疾病,如軟骨發育不全症(achondroplasia, FGFR3 gene mutation)、成骨不全症(osteogenesis imperfecta, COL1A1 gene or COL1A2 gene mutation)、致死性侏儒(thanatophoric dysplasia, FGFR3 gene mutation)、及軟骨成長不全症(achondrogenesis, DTDST gene or COL2A1 gene mutation) 列入鑑別診斷。除非有看到上述的特殊表徵,否則幾乎不可能將這類疾病在產前做出鑑別診斷。這類疾病遺傳諮詢的重點往往不是產前確定診斷,因為不知道什麼基因突變,一個一個找就像大海撈針一樣,所需的花費高、時間長,產前並不允許我們有時間這麼做;遺傳諮詢重點應該讓病患充份了解他們可能面對的疾病、選擇保留胎兒可能遇到的問題以及出生後所需的檢驗治療、或選擇中止妊娠的引產方式,在非引導式(non-directive)的情形下,讓病人與家屬自己做出決定。很多時候我們在產前沒有辦法給家屬一個完整的答案,就像這個案例一樣,但如果產後透過基因診斷的方式能夠幫病人找出病因,就可以解答疾病的再發率(recurrence rate),這就是基因診斷與遺傳諮詢的真正價值。


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慧智臨床基因醫學實驗室 官方網站: http://www.dna.org.tw/

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