遺傳疾病專區 成骨不全症

(本專區僅供遺傳諮詢專用，切勿自行用於疾病診斷，轉載請註明出處)

臨床個案
      個案是一位26歲的孕婦，第一次懷孕，孕婦本身沒有任何的疾病，也沒有家族的遺傳病史，沒有常規的使用藥物。原本在外院做產前檢查，在第16週產檢時發現胎兒的長骨都明顯的比週數短，醫師建議他到大醫院接受進一步的檢查，案主於是先到另一家醫學中心作了羊膜穿刺檢查，於懷孕第17週時轉診來到我們門診做遺傳諮詢。
      我們與家屬諮詢後，安排高層次超音波，發現胎兒的大小與週數是符合的，但兩側的股骨與右側肱骨已經有明顯骨折的情形(bilateral femur and right humerus fractures)，還看到右腳出現clubfoot，高度懷疑是成骨不全症第二型(osteogenesis imperfecta, OI, Type II)，也就是俗稱的玻璃娃娃。由於成骨不全症是一種基因的點突變，無法從一般染色體分析(chromosome analysis)或基因晶片(array CGH)檢查來診斷，且案主已經在外院作了羊膜穿刺，沒有必要再安排一次相同的檢查。我們與案主及先生解釋超音波的發現及預後，案主與先生決定中止妊娠，於是在懷孕17週時入院引產，等產後再安排成骨不全症常見的突變基因COL1A1和COL1A2的序列分析。

超音波顯示胎兒在子宮裡已經有明顯的骨折與長谷短小的情形

      在引產後，我們取胎兒的臍帶來檢驗，採用High Resolution Melting analysis and sequence analysis來進行COL1A1與COL1A2的基因序列分析，約兩個月後檢驗報告出爐，證實胎兒俱有COL1A2 gene c.1082 G>T, GGT>GTT, Gly>Val之基因突變點位，符合成骨不全症(osteogenesis imperfecta)之診斷。

胎兒引產後的照片與X光

      在引產後，我們取胎兒的臍帶來檢驗，採用High Resolution Melting analysis and sequence analysis來進行COL1A1與COL1A2的基因序列分析，約兩個月後檢驗報告出爐，證實胎兒俱有COL1A2 gene c.1082 G>T, GGT>GTT, Gly>Val之基因突變點位，符合成骨不全症(osteogenesis imperfecta)之診斷。

討論

      成骨不全症(osterogenesis imperfecta, OI)，是一種基因的點突變而引起膠原纖維(collagen fiber)三股纏繞結構(triple helix structure)出現異常，導致骨質薄脆，像玻璃一樣經不起碰撞，所以患者常被稱為「玻璃娃娃」。成骨不全症的發生比率男女並無差別，統計上約1/20,000，絕大多數為體染色體顯性(autosomal dominant, AD)遺傳，染色體兩股只要有一股突變就會表現，外顯率(penetrance rate)幾乎百分之百，但相同的基因型(genotype)卻可能出現差異極大的表現型(phenotype)，成骨不全的患者生育有50%的機會傳給下代，正常的夫婦也可能生下成骨不全的胎兒(例如此個案)。
      膠原纖維依其結構的不同，在人體不同的結締組織有不同的型式；其中構成骨骼主要的是第一型膠原纖維(type 1 collagen)。成骨不全症就是第一型膠原纖維出現異常，大致可分成二類，即第一型膠原纖維質是正常但總量減少、或第一型膠原纖維質出現改變，進而造成骨骼系統的強度不足致而使骨骼強度降低而容易造成骨折。
      1979年學者Sillence根據遺傳基因、骨骼硬度，和其他表徵把成骨不全症分成四型，但近年來由於基因醫學的進步，又找到其他與成骨不全症有關的gene，現在至少已經可以分成八型。
      產前往往我們可以透過超音波來測量胎兒長骨的長度，經由一系列的追縱，若發現明顯的生長遲緩(ie:差四週或以上)，就需將骨骼發育異常的相關疾病，如軟骨發育不全症(achondroplasia)、成骨不全症(osteogenesis imperfecta, OI)、致死性侏儒(thanatophoric dysplasia)、及軟骨成長不全症(achondrogenesis) 列入鑑別診斷。但這四類的骨骼發育異常的疾病只有成骨不全症第二型( OI type II)會出現子宮內骨折(bowing of long bones)的情形，往往在周產期就會死亡，預後極差。這類疾病遺傳諮詢的重點往往不是產前確定診斷，因為不知道基因突變的位置，一個一個找就像大海撈針一樣，所需的花費高、時間長，產前並不允許我們有時間這麼做；遺傳諮詢重點應該讓病患充份了解他們所面對的疾病、選擇保留胎兒可能遇到的問題以及出生後所需的檢驗治療、或選擇中止妊娠的引產方式，在非引導式(non-directive)的情形下，讓病人與家屬自己做出決定。
      很多時候我們在產前沒有辦法給家屬一個完整的答案，就像這個病例一樣，但如果產後透過基因診斷的方式能夠幫病人找出病因，雖然需要兩個月左右的時間，但我們就可以解答疾病的再發率(recurrence rate)、下一次懷孕的風險等，這就是基因診斷與遺傳諮詢的真正價值。

更多遺傳諮詢問題，請洽
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慧智臨床基因醫學實驗室 官方網站: www.dna.org.tw

「禾馨」胎兒健康的守護者

禾，就是幼苗，我們是孕育幼苗成長的那一畝園

其實打造一座夢想中的「母胎兒醫學中心」
就好像孕育一個新生命一樣
沒有辦法一蹴可及一定要循序漸進
什麼想要給它最好的用最好的
很期待它漸漸地長大甚至快速地長大
趕快出世來服務人群
給需要做檢查的做諮詢的 做超音波的準爸媽及家屬們
一個很安心、很放心、很舒適的環境

所以我們取名「禾馨」

禾，就是幼苗，我們是孕育幼苗成長的那一畝園
馨，就是康乃馨，代表我們對您胎兒無微不至的照護

馨，就是康乃馨，代表我們對您胎兒無微不至的照護

築夢的過程 一定是無法完全盡如人意
總有矛盾 有爭執 有神來一筆 再拉回現實考量
討論 調整 再溝通 然後繼續前進

團結力量真的很大
只有一個人是不行的
我們是一個團隊 一個有著共同理想的團隊
有著對母胎醫學的憧憬與熱忱
謝謝團隊裡的每一個人讓每一個人有機會完成夢想
完工的那天 是終點 也是起點
加油 我們一起努力

2012/07/24  二樓超音波中心施工情形

產前檢查 你可以做的更多 -- 「基因晶片」

 

基因晶片可以提供比傳統染色體更高解析度的檢查

 

 

      請瞭解沒有一項產前檢查可以保證您胎兒的正常與健康，產前晶片式比較基因體分析檢測(簡稱基因晶片)能提供相較於傳統染色體檢查更高的解析度，檢視46條染色體的基因劑量，提高先天異常的檢測率，讓醫療人員能夠為您提供最適當的產前諮詢。

 

1. 基因晶片可以檢查出傳統染色體無法檢測的「微小片段缺失症候群」，這些疾病往往沒有家族史，與年齡、種族無關，卻會造成多重的發育異常，發生率約為1/200~1/300。
2. 經由羊膜穿刺術、絨毛膜採樣或抽取臍帶血皆可以取得胎兒的檢體以進行基因晶片檢查，無妊娠週數的限制。
3. 目前本診所使用的寡核苷酸比較式基因體晶片(CytoChip array, BlueGnome) 之探針設計即是經過國際標準細胞基因晶片聯盟(ISCA)所認可。此晶片包含數萬組的探針，更特別針對數百種臨床上常見的微小片段缺失疾病之區域增加了高密度的探針，除了可宏觀地檢視46條染色體的數目與基因劑量，也可以提高這些特殊疾病的偵測率。
4. 基因晶片無法診斷染色體轉位，且對於低比例鑲嵌型染色體診斷率較差。
5. 基因晶片的解析度仍不足以診斷「單一基因疾病」。
6. 基因晶片檢查的適應症包括:

         (1) 衛生署建議進行羊膜穿刺的高齡孕婦族群。

         (2) 希望進行高解析度染色體檢查以降低懷孕風險者。

         (3)傳統的染色體檢查已經發現異常(如轉位、倒轉…等)，但無法確定有無基因劑量增減。

         (4) 胎兒超音波檢查有構造異常，但染色體檢查正常者。

         (5) 有先天性異常的家族史或已生過異常的寶寶，但卻無法由染色體檢查找到原因。

 

更多基因晶片檢查相關資訊，請諮詢禾馨婦產科診所。

 

 

我們能提供的服務 超乎你的想像 -- 次世代定序系統

Illumina HiSeq 2000 次世代定序系統 (實驗室實景)

      在國際上最廣泛應用的次世代定序系統為Illumina HiSeq 2000。相較於第一代的 Sanger 定序，次世代定序最顯著的差異在於定序的輸出量。Illumina HiSeq 2000每日約600億個鹼基定序量，遠超過ABI 3730 Sanger的192萬個鹼基。 除此之外，在大量樣品的準備上，次世代定序策略也簡化了樣品製備的流程，縮短實驗時間以及降低所需費用。 Illumina HiSeq 2000除了使用在人類DNA檢測，在國際上已經廣泛的被利用在動植物育種、細菌鑑定、病毒監測等相關研究。

Illumina HiSeq 2000 次世代定序系統 (實驗室實景)

      次世代定序技術在人類基因檢測的臨床應用上將產生破壞性的創新 (Disruptive Innovation)，基因檢測將不再會是各個或數十個基因的檢測，而是短時間內進行上千個或上萬個基因的檢測。

什麼是「高層次超音波」?

禾馨使用的是GE最高等級的Volusion E8來幫您做超音波的檢查

       隨著醫療科技與超音波儀器的進步，很多準媽媽們都知道要做高層次超音波，但什麼是高層次超音波呢？很多人被問到往往是一頭霧水，到底什麼是高層次超音波？高層次超音波就是人家說的3D/4D嗎？到底有沒有做的必要？又什麼時間點做最好？以上幾點我們會在這篇文章中仔細的跟您說明。

什麼是高層次超音波?
       所謂的高層次超音波，又稱為二級胎兒篩檢超音波（level II fetal screen），一般的超音波（level I sonography）是只做胎兒大小、心跳、胎盤與羊水量的評估，而高層次超音波的主要目的是做胎兒器官結構包括從頭到腳的詳細篩檢。我們主要利用的還是2Ｄ影像，也就是二維平面影像來做各個切面的檢查，看各個器官、各個結構是否有異常，而這個檢查與判斷最主要依賴檢查者的技術與經驗，而非所有人皆可執行。
      我們禾馨婦產科的醫療團隊，均是從事研究胎兒醫學的專家，高層次超音波的檢查內容是根據國際婦產科超音波醫學會（ISUOG）的臨床指引建議，除了器官結構篩檢外，我們還會做血流都卜勒檢查，包括子宮動脈、胎兒中腦動脈及臍帶血流，評估是否有胎兒子宮內生長遲滯或妊娠高血壓的風險。同時，我們積極參與相關國際母胎兒醫學大會，隨時將最新的資訊與研究應用於我們的臨床中，自詡一定要成為最專業的母胎兒醫學中心。

高層次超音波就是人家說的3D/4D嗎？ 是不是越多D越好?     
      3D超音波則是將無數2Ｄ的影像利用電腦經過計算而重組出立體影像，若再加上時間軸的動態畫面就是4D超音波了，那是不是越多Ｄ就越厲害呢？答案當然是否定的，檢查的工具選擇主要是看我們的目的，簡單舉例來說，當一個成人作健康檢查希望知道體內是否有腫瘤，需要做電腦斷層（CT）或核磁共振（MRI）等看在每個切面下是否有問題（2D），而非照相（3D）或錄影（4D）。當然在某些目的下，我們可以利用3D去模擬重組可能的問題，但這已又是另一個更深層的問題了。

GE Volusion E8 HD live系統所拍攝的9周胎兒3D照片

到底有沒有必要做高層次超音波?
      這裡我們必須強調，高層次超音波的目的並不是為了中止一個不完美的生命，畢竟，沒有人敢說自己一定都是完美的，我們檢查的目的，是瞭解胎兒的問題，有些問題是可被矯正的，有些也許在孕期中就需要作適當的胎兒治療，而有些可能需要在出生的第一時間（如先天性心臟病）就由新生兒科醫師做適當的處置來幫助寶寶。當然也有些問題是不可矯正的，如染色體或基因異常，他的嚴重程度對家庭與社會的衝擊，提早發現都可給父母有充足的時間去思考後續處置。

什麼時候做高層次超音波最好?
      超音波的檢查其實是不限時間的，但若沒有特殊狀況，一般的常規篩檢會比較建議安排在妊娠20~24週，這時候的胎兒大小羊水量最適中，若太小有時胎兒心臟血管影像細節會比較不清晰，尤其四個月大的胎兒常比較喜歡蜷曲在媽媽骨盆腔，其實不利檢查，而若太大，常會因為胎兒骨頭鈣化愈來愈明顯而去遮擋在骨頭後的影像，又因為後期胎兒活動空間變小，若胎兒姿勢不佳則會造成檢查的困難，此外，法定合理的中止妊娠時間是在24週前，因為24週後的胎兒出生後是有存活機會的，因此，早一點發現問題，可以讓父母有足夠的時間瞭解消化問題，作適當的諮詢或進一步檢查，並在資訊充足的情況下作出最適合的決定。

高層次超音波是不是能檢查出所有的問題?
      很遺憾的，根據研究，即使是最專業仔細地掃瞄（targeted scan），準確度最多也只能達到九成左右，因為超音波是利用音波的物理性質，遇到不同質地的結構所反射的音波強度不同來做判斷，而胎兒的檢查須隔著子宮隔著肚皮，因此會受限於孕婦的胖瘦、羊水量及胎兒姿勢的影響。若孕婦脂肪層太厚或羊水量太少都會使超音波的解析度大打折扣，而寶寶若姿勢不好（如趴著），則骨頭遮住的陰影會擋住我們要看的器官，若遇到這種情形，可能要麻煩媽媽起來走一走動一動，耐心地等寶寶變換姿勢。
      若高層次超音波檢查沒有異狀，胎兒異常的風險是下降的，但是胎兒是持續發展的個體，20~24週檢查時沒問題不代表之後也都健康，因為有些問題是到後期才會發生，所以會建議28~32週附近再做一般超音波追蹤，看小朋友的生長發育是否有持續跟上他發育的里程碑，若有異狀，則需再做進一步檢查。

3D/4D 超音波
      3D超音波就是立體超音波，利用影像資料重組模擬出寶寶的外觀，就和照相一樣，而4D超音波則是動態的錄影，一般的3D/4D並不具診斷的功能，但可以讓把爸爸媽媽比較容易理解，透過影像看到心愛寶貝可愛的模樣，可以建立父母與胎兒間的心理情感聯結，同時有記錄及留念的價值，就像去拍沙龍寫真照一樣，是否值得當然取決於父母的決定囉。我們建議做過高層次超音波的爸爸媽媽，如果想幫小寶貝留個紀念，比較適當的時間是26~32週間，因為這時候寶寶比較有肉（脂肪開始形成囉），看起來會比較可愛立體，動作也比較多，若週數太大，羊水量會變少，寶寶通常胎位轉正也比較容易趴著，這時候就不容易看到她可愛的小臉蛋囉。

GE Volusion E8 拍攝胎兒3D寫真照片

預約專線

預約專線  (02) 2361-2323

預約項目: 基因診斷、羊膜穿刺、高層次超音波

遺傳疾病專區 羅伯遜平衡性轉位

(本專區僅供遺傳諮詢專用，切勿自行用於疾病診斷，轉載請註明出處)

臨床個案

        一位37歲的孕婦，在外院因高齡做了羊水的檢查(amniocetesis)，報告為46, XY, dic(15;21) (p11.2;p11.2), +21，醫師告訴他小孩是唐氏症，於是來到我們基因醫學部門診做遺傳諮詢，此時為懷孕19週。這胎是第一胎，之前沒有懷孕或流產過，孕婦本身沒有任何的疾病，也沒有常規的使用藥物。
        羊水染色體的結果為46, XY, dic(15;21) (p11.2;p11.2), +21，表示胎兒染色體數目雖然是正常的23對46條，但在其中一條第15號染色體上多了一段完整的21號染色體，所以仍然是唐氏症，最常見的原因是父親或母親一方原本就是羅伯遜平衡性轉位(Robertsonian balanced translocation)。經過詳細的遺傳諮詢後，我們幫父母親雙方抽血做兩人染色體的檢查，在父母親要求之下，也再抽一次的羊水做一般的染色體分析及MLPA快速分析來進行再一次確認，一星期後證實母親的染色體為Robertsonian Translocation 45, XX, dic(15;21)(p11.2;p11.2)，羊水裡多的一條21號染色體是來自母親源，46, XY, dic(15;21) (p11.2;p11.2),+21mat。父母親討論後決定中止妊娠，於是在懷孕20週時入院引產。

孕婦血液染色體檢查：45,XX,dic(15;21)(p11.2p11.2)




羊水Karyotype：46,XY,dic(15;21)(p11.2;p11.2),+21mat

討論:

        羅伯遜轉位(Robertsonian translocation)是由美國的遺傳學家Robertson在1916年時發現並命名，屬於一種染色體的平衡性轉位(balanced translocation)，特別是指發生在p臂短小的染色體(acrocentric chromosome)上的轉位，也就是第13, 14, 15, 21, 22對染色體，又可稱為whole arm translocation或centric-fusion translocation。因為在這些染色體短臂上沒有重要的基因，在轉位後即使短臂缺失，也不會造成任何臨床上的表現。但因為染色體數目是不對稱的45條，在減數分裂形成卵子或精子時，就可能形成六種不同的配子(gamete)，其中一種是正常的配子，一種是跟父親或母親一樣的Robertsonian translocation的配子，兩種是三套體的不正常配子，另兩種是單套體的不正常配子(下圖一)。由此可知，在臨床遺傳諮詢的應用上，我們必須告訴父母親這胎雖然是染色體異常，但若已知是父源或母源的Robertsonian translocation所造成，是有三分之一的機會可以產下染色體正常的胎兒，但也就是說每次懷孕約有三分之二之機會產下染色體異常之胎兒。除了每次懷孕可以經由產前診斷方式如絨毛膜採樣或是羊膜穿刺等等來得知結果，是否有其他辦法提高懷正常染色體胎兒的機率呢？目前可以應用的方式為胚胎著床前遺傳基因檢查（Pre-implantation Genetic Diagnosis, PGD），指的是父母需先經過遺傳專科及生殖專科的醫師諮詢及解釋後，所要懷孕的胚胎必須採用試管嬰兒的方式取得，當精子和卵子在體外受精後，約取卵後胚胎分裂達八至十六細胞期或囊胚期時，取出其中的一些細胞來檢查其染色體，再將染色體正常的胚胎殖回子宮內。但是必須要強調的是，利用此方式雖然可以達到提高懷正常染色體胎兒的比率，但仍無法達到百分之百，且所需的費用仍較高，並且在懷孕十週之後仍建議做絨毛膜採樣來確認；此外，任何一次的懷孕都有1~2%異常的機會，仍需按照時間找婦產科醫師規則產檢，才能及早發現、及早諮詢及治療。

圖一：Robertsonian Translocation可能形成六種配子示意圖

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遺傳疾病專區 軟骨發育不全症

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臨床個案

      一位25歲的孕婦，先生是軟骨發育不全(achondroplasia)的確診患者(FGFR3, c.1138 G>A, GGG>AGG, Gly>Arg)，身高僅128公分，兩人結婚後的第一胎因是軟骨發育不全，第16週時於外院終止妊娠，這次來到我們門診做遺傳諮詢時為懷孕約12週，頭臀徑長約5.9公分。孕婦本身沒有任何的疾病，也沒有常規的使用藥物。
      我們向孕婦及先生解釋軟骨發育不全是一種體染色體顯性(autosomal dominant, AD)的疾病，且先生已經經由基因診斷確定突變點的位置(FGFR3, c.1138 G>A, GGG>AGG, Gly>Arg)，肚子裡的胎兒有50%的機會遺傳到父親是軟骨發育不全，另有50%的機會可能是正常，在這個週數唯有透過基因診斷才有可能知道，經過詳細的遺傳諮詢後，夫妻同意接受絨毛膜穿刺採樣(CVS)，進行染色體及FGFR3 gene的分析，一星期後證實胎兒的染色體為46, XX，利用PCR的方式以DNA片段突變分析儀和序列分析儀進行FGFR3基因 exon10之序列分析，檢驗結果顯示，絨毛具有FGFR3基因突變點位【c.1138 G>A, GGG>AGG, Gly>Arg】，符合臨床上軟骨發育不全症之診斷。與夫妻雙方詳細的遺傳諮詢後，他們不想讓小孩跟自己一樣，決定中止妊娠，於是在懷孕14週時入院引產。

FGFR3基因檢測結果

DHPLC
 
圖為胎兒de novo出現FGFR3 gene mutation確診achondroplasia


基因定序結果

討論:

      案主的先生因為已經確診是軟骨發育不全(achondroplasia)，讓整個遺傳諮詢變的簡單許多，軟骨發育不全是一種體染色體顯性遺傳疾病(autosomal dominant)，是侏儒症中最常見的一種，盛行率(prevalence rate)約1/15,000 - 1/70,000。99%以上軟骨發育不全(achondroplasia)患者的發病原因，是第四對染色體的其中一條，位於4p16.3上的 fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3)基因發生點突變(point mutation)所造成；軟骨發育不全症與成骨不全症(osteogenesis imperfecta, OI)雖然都是基因發生點突變，前者絕大多數的突變都發生在同一個核苷酸(c.1138)點位上(G>A, 98%; G>C, 1%)，我們稱之為常見的突變點(hot spot) ;至於後者由於沒有好發的突變點，因此必須將成骨不全症的致病基基因(COL1A1和COL1A2)整個定序，且基因龐大所以時程較久，產前較少能有確切的診斷。案主的先生就是FGFR3 gene上第1138個核苷酸由G突變成A，使得codon 380由glycine轉成argnine而發生缺陷，兩條都發生突變的胚胎(homozygous)是沒有辦法存活的。

      骨骼的生長是由兩端的軟骨生長區向中間形成硬骨，而軟骨發育不全就是軟骨轉為硬骨的過程受阻，導致患者手腳看起來特別的短(shortening of the extremities)，頭特別的大(megalencephaly)，額頭特別的平(frontal bossing)，平均身高在男性約131公分，女性於123公分，絕大多數的患者智商是不受影響的。但80~90%的軟骨發育不全患者是由正常的父母所生下的(sporadic mutation)，因為是de novo點突變所致；研究顯示較常是來自於父親的那一股產生自發性點突變，與父親年紀有顯著的相關。針對軟骨發育不全的患者目前仍無有效的治療可以提高患者的身高，長骨延長術(limb lengthening)大約可增加十公分左右的高度，但方法傷害性頗大，目前仍有相當大的爭議。

      對軟骨發育不全症患者而言，若要生兒育女接受遺傳諮詢是必要的，如果夫妻雙方都是軟骨發育不全的同型患者，就只有1/4的機會懷正常的胎兒，1/2跟父母一樣是軟骨發育不權症的患者，1/4的機會無法存活；除了每次懷孕可以經由絨毛膜採樣或羊膜穿刺來得知FGFR-3的基因型，也可以利用胚胎著床前遺傳基因檢查（Pre-implantation Genetic Diagnosis, PGD）等方式，達到提高懷正常染色體胎兒的比率，並且在懷孕十週之後仍建議做絨毛膜採樣來確認；對於任何正常的父母而言，也都有生下軟骨發育不全的胎兒的機會，但我們不可能對所有的孕婦都做FGFR-3的基因檢測，所以我們建議按照時間找婦產科專科醫師規則產檢，並於適當時機安排超音波檢查，測量長骨的長度，才能及早發現、及早諮詢。

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遺傳疾病專區 染色體相互轉位

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臨床個案

      個案是一位41歲的高齡孕婦，前兩胎小孩的生長發育都正常，沒有發現任何先天性的問題，這次懷孕是同卵雙胞胎 (Mono-chorionic di-amnionic(MCDA))，因為在懷孕中期的高層次超音波檢查，發現兩個胎兒均合併有心臟及腦部的異常 (Dandy-walker malformation with Tetralogy of Fallot)，經過遺傳諮詢後父母決定在妊娠第22週時中止妊娠，引產後胎兒的血液送染色體分析，檢查報告為47,XY,+der(14)t(3;14)(p24.1;q21.1)，詳細的遺傳諮詢後，父母親雙方均接受染色體檢查，個案本身是46,XX,t(3;14)(p24.1;q21.1)，而先生為46,XY。
      個案約一年半後再來到我們門診是第4次懷孕，由於先前有過胎兒異常，案主這次提早到妊娠12週時就診，孕婦本身沒有任何的疾病，也沒有常規的使用藥物。我們安排個案接受絨毛膜採樣檢查，報告為47,XY,+der(14)t(3;14)(p24.1;q21.1)mat，經過詳細的遺傳諮詢後，個案與先生無法馬上做出決定，思考了兩個月之後，一直到懷孕21週時才決定終止妊娠。

染色體檢查結果：

個案本身血液染色體結果: 46,XX,t(3;14)(p24.1;q21.1)

 

絨毛膜採樣染色體檢查結果為 47,XY,+der(14)t(3;14)(p24.1;q21.1)mat


絨毛膜採樣基因晶片檢查結果:

討論：
      由於絨毛膜染色體檢查的結果為47,XY,+der(14)t(3;14)(p24.1;q21.1)mat，表示胎兒染色體數目是23對外加1條為47條，除了來自父母的兩條正常14號染色體之外，還多出一條來自母親的轉位染色體(由3號染色體的p-arm接上14號q-arm而形成)。
      平衡對調（Balanced Translocation）是最常見的染色體異常。平衡對調主要可分兩種，一種是相互轉位(Reciprocal Translocation, non-Robertsonian translocation)，另外一種是羅伯遜轉位(Robertsonian translocation)。相互轉位指的是兩條染色體發生斷裂後，形成的兩個片斷，相互交換連接，而形成二條衍生的染色體，因染色體的質沒有缺失，所以功能是正常的；染色體的相互轉位發生率約為1/500，最常發生在包含第13或第14對染色體的長臂。這種患者的生殖細胞在進行減數分裂形成配子時，可產生至少6種不同的配子，其中只有1種配子是正常，1種配子是相互轉位(與父親或母親相同)，其餘最少4種是不平衡轉位，甚至可以產生16種的不平衡轉位(如圖一)。所以它們與正常的精子或卵子受精後，只有2種是正常，其餘將形成單體、部分單體、三體、或是部分三體之胚胎，而導致流產、死胎或胎兒異常。
      父母親一方有染色體相互轉位時，只有小於1/3的機會懷正常的胎兒，反過來說，有超過2/3的機會會出現胎兒異常或流產。以目前的醫療技術，對染色體平衡性轉位的父母，想增加懷染色體正常胎兒的機率，最好的方式是做試管嬰兒加上胚胎著床前基因檢查（Pre-implantation Genetic Screening, PGS）。方法是當精子和卵子在體外受精後，所形成的胚胎分裂達8-16個細胞期或囊胚期時，取出其中一些細胞檢查染色體正常與否，如果正常再將此胚胎植回子宮。但這種方法花費較高，不一定做一次就能順利懷孕，確定懷孕後10週仍建議做絨毛取樣以作確認。
      總而言之，以我們的案主為例，除了解釋她本身懷孕所面臨染色體異常的機率外，我們無法得知她的前三個小孩的基因型是完全正常，還是與案主一樣是有相互轉位(reciprocal translocation)，我們會建議案主的三個小孩也來做基因檢測，目的是讓他們了解自己的基因型態，將來結婚生子時可能面臨到的問題、染色體異常的機率等。

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遺傳疾病專區 致死性侏儒症

(本專區僅供遺傳諮詢專用，切勿自行用於疾病診斷，轉載請註明出處)

臨床個案
      個案是一位38歲的孕婦，第二次懷孕，孕婦本身沒有任何的疾病，也沒有家族的遺傳病史，沒有常規的使用藥物，第一個小孩已四歲，是一位健康的小女孩。這次懷孕10週時，做常規超音波時發現胎兒全身性水腫(hydrops fetalis)，轉診來到我們門診作諮詢。我們向個案及先生解釋胎兒水腫的原因有很多，除了染色體異常是可能的原因外，包括先天性的感染(弓漿蟲感染toxoplasma, 德國麻疹感染rubella, 巨細胞病毒感染CMV, 泡疹病毒感染HSV, pavovirus B19, 梅毒syphilis…)或是地中海型貧血等，很多原因都可能導致胎兒水腫，在案主跟先生都了解的情況下，安排做絨毛採樣檢查，染色體結果為46, XY，沒有看到任何異常，血液的檢驗報告也排除上述常見的感染，個案與先生決定繼續追縱。
      19週時高層次超音波發現胎兒的四肢長骨皆明顯的短小約5週左右，僅14週的長度，且有發現多處異常，包括頭部呈現獨特的四角型狀(cloverleaf skull)、膜部心室中隔缺損(peri-membranous VSD)、前額部較突出且寬大(prominent forehead)、胸廓窄小(narrow chest)等表現，與致死性侏儒第二型(thanatophoric dysplasia type II)的臨床表現吻合，預後極差。由於致死性畸胎的預後極差，幾乎都會胎死腹中，即使足月產出後也只能短暫存活。在解釋超音波的發現及預後之後，案主與先生決定中止妊娠，於是在懷孕20週時入院引產，等中止妊娠後再安排FGFR3基因的序列分析。引產後我們取胎兒的臍帶作FGFR3基因的序列分析，好發突變的點位包括：exon7、exon9、exon10、exon13、exon15、exon16和exon19，結果顯示胎兒具有FGFR3基因突變點位【c.1948, A>G, AAG>GAG, Lys>Glu】，符合臨床上致死性侏儒第二型Thanatophoric dysplasia type II之診斷。

超音波照片：

                   A. 胎兒11週，掃瞄所見全身性皮下水腫(hydrops fetalis)

                   B. 胎兒19週，所見頭部因骨縫提早癒合形成獨特的形狀(cloverleaf skull)

                   C. 胎兒19週，看到清楚的膜部心室中隔缺損(peri-membranous VSD)

                   D. 胎兒19週，前臂長骨明顯的比週數短(shortened long bones)

                   E. 胎兒19週，股骨長僅約14週的長度(shortened long bones)

                   F. 胎兒19週，側臉輪廓可見前額部較突出且寬大(prominent forehead)

胎兒照片：

                           (左圖)肉眼就可見胎兒的四肢明顯的短小
                           (右上)胸廓明顯的窄小 (右下) 耳廓低下(low set ear)

基因定序分析結果

High Resolution Melting Analysis c.1948 A>G

討論：
       致死性侏儒(thanatophoric dysplasia, TD)、軟骨成長不全症(achondrogenesis)與成骨不全症第二型(osteogenesis imperfecta type II)是幾種常見的致死性新生兒侏儒症，致死性畸胎發生率約1/60,000，其特徵為四肢短小、胸廓窄小、巨頭及腦部發育異常等，主要是位在染色體4p16.3的纖維母細胞成長因子受體基因(FGFR3)產生突變所導致。1992年Norman等人利用股骨彎曲度及頭骨的特徵把致死性畸胎區分為兩型；第一型致死性畸胎最常見的突變點位(hot spot)是位於FGFR3上c.742(C>T, Arg>Cys)，可見的主要特徵為弓狀長骨(curved long bones)，彎曲但不斷裂，1987年日本學者Tonoki曾用電話聽筒狀(shaped like telephone receiver)來描述此一特徵，除此之外，脊椎骨也會變的較平，沒有突起(platyspondyly)；第二型致死性畸胎的突變點位幾乎都是在FGFR3上c.1948 (A>G, AAG>GAG, Lys>Glu)，最主要的特徵可以看到特殊的頭骨形狀(cloverleaf skull or kleeblattschädel)。
      致死性畸胎常還沒出生就胎死腹中，或出生後幾小時內就因呼吸衰竭而死亡，目前沒有任何的治療方式。產前往往我們可以透過超音波來測量胎兒長骨的長度，經由一系列的追縱，若發現明顯的生長遲緩(比週數該有的長度短四週或以上)，就需將骨骼發育異常的疾病，如軟骨發育不全症(achondroplasia, FGFR3 gene mutation)、成骨不全症(osteogenesis imperfecta, COL1A1 gene or COL1A2 gene mutation)、致死性侏儒(thanatophoric dysplasia, FGFR3 gene mutation)、及軟骨成長不全症(achondrogenesis, DTDST gene or COL2A1 gene mutation) 列入鑑別診斷。除非有看到上述的特殊表徵，否則幾乎不可能將這類疾病在產前做出鑑別診斷。這類疾病遺傳諮詢的重點往往不是產前確定診斷，因為不知道什麼基因突變，一個一個找就像大海撈針一樣，所需的花費高、時間長，產前並不允許我們有時間這麼做；遺傳諮詢重點應該讓病患充份了解他們可能面對的疾病、選擇保留胎兒可能遇到的問題以及出生後所需的檢驗治療、或選擇中止妊娠的引產方式，在非引導式(non-directive)的情形下，讓病人與家屬自己做出決定。很多時候我們在產前沒有辦法給家屬一個完整的答案，就像這個案例一樣，但如果產後透過基因診斷的方式能夠幫病人找出病因，就可以解答疾病的再發率(recurrence rate)，這就是基因診斷與遺傳諮詢的真正價值。

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誕生

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～～理想與現實，常常是有差距的
在人生中，我們經常必須向現實這一方妥協
但這次，我們決定為理想勇往直前～～

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